Митохондриальная гаплогруппа U5 возникла около 30 000 лет назад и была главной материнской линией среди европейских палеолитических охотников-собирателей. Также более 80% исследованных мезолитических европейских образцов митохондриальной ДНК принадлежат к различным субкладам U5. Возможно, эта гаплогруппа прибыла в Европу с изготовителями инструментов из граветтской культуры.
Расцвет этой гаплогруппы наблюдался с конца ледникового периода (с 11 700 лет назад). По неизвестным пока причинам носители гаплогруппы U5 успешнее выживали во время последнего ледникового периода по сравнению с другими гаплогруппами. Так как митохондрии отвечают за выработку энергии, мутации в митохондриальной ДНК, характеризующие субклады U5, возможно, дали преимущество в выживании в течение самых холодных тысячелетий.
Сегодня гаплогруппа U5 распространена по всей Европе со средней частотой встречаемости от 5% до 12%. Почти половина саамов и пятая часть финских материнских линий принадлежат к этой гаплогруппе. Высокая частота U5 наблюдается среди мордовцев (16%), чувашей (14,5%) и татар (10,5%) в Волго-Уральском регионе России, эстонцев (13%) и литовцев (11,5%) в Прибалтике, даргинцев (13,5%), аварцев (13%) и чеченцев (10%) на Северо-Восточном Кавказе, басков (12%), кантабрийцев (11%) и каталонцев (10%) в Северной Испании, бретонцев (10,5%) во Франции, сардинцев (10%) в Италии, словаков (11%), хорватов (10,5%), поляков (10%), чехов (10%), украинцев (10%) и русских (10%). В целом, U5 обычно встречается в популяциях с высоким процентом Y-хромосомных гаплогрупп I1, I2 и R1a (за исключением саамов и финнов с преобладающей Y-хромосомной гаплогруппой N1c1).