Моделирование генетических заболеваний у рыб

9 июня 2021 года в журнале Development вышла статья о моделировании на рыбах редкого генетического заболевания человека.

Ученые из Германии успешно использовали систему редактирования генов CRISPR/Cas9 для внесения мутации в ген ALG2 японской рыбы медака. У человека эта мутация приводит к редкому, но серьезному заболеванию обмена веществ — врожденному нарушению гликозилирования.

По мере созревания белки в клетках организма необходимо модифицировать, например, путем добавления молекул сахара (гликозилирование). Это очень важно для их правильной работы. Нарушения этого процесса часто приводят к летальному исходу на ранних стадиях развития эмбриона или проявляются в виде врожденных аномалий. Для правильного гликозилирования белков необходимо, чтобы несколько ферментов работали вместе. В этом процессе перед геном ALG2 стоит особо важная задача. Он кодирует фермент, необходимый для правильного разветвления сахарной цепи. Если этот процесс нарушен, люди выглядят здоровыми при рождении, но в раннем детстве у них начинаются проблемы в различных органах (глаза, мозг и мышцы).

Хотя эволюционная дистанция между людьми и рыбами огромна, исследователи сообщают о сходных с заболеванием человека симптомах у рыб с мутацией в гене ALG2. Все клетки рыб показали одинаково сниженную активность ALG2, но некоторые типы клеток были затронуты сильнее, чем другие. Например, в сетчатке глаза у рыб колбочки, которые необходимы для восприятия цвета, не были затронуты, но происходила прогрессирующая потеря палочек, необходимых для зрения при слабом освещении. Это приводило к тому, что рыбы не видели в темноте. Исследование этого заболевания на модели рыбы медака показало, что все симптомы можно предотвратить, если дать организму полностью функциональную мРНК ALG2, которая нужна для производства правильного фермента. Эта работа не только помогла лучше понять механизм развития заболевания, но и определила направление для разработки лечения врожденного нарушения гликозилирования.